O sorteio foi realizado em Luque, no Paraguai, onde fica a sede da entidade sul-americana.
A edição de 2021 da Conmebol Libertadores já tem seus grupos definidos. As equipes brasileiras ficaram nos grupos A, D, E, G e H. Caso o Santos consiga a classificação entrará no grupo C. Nessa fase os dois primeiros colocados se classificam e será feito no sorteio para as próxima fase, que será em dois jogos eliminatórios.
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Os grupos ficaram assim definidos
- Grupo A: Palmeiras, Defensa y Justicia (ARG), Universitario (PER) e o vencedor de Independiente dell Vale x Grêmio.
- Grupo B: Olímpia (PAR), Internacional, Deportivo Táchira (VEN) e Always Ready (BOL)
- Grupo C: Boca Juniors (ARG), Barcelona (EQU), The Strongest (BOL) e vencedor de San Lorenzo x Santos
- Grudo D: River Plate (ARG), Independiente Santa Fé (COL), Fluminense e vencedor de Bolívar x Junior Barranquilla
- Grupo E: São Paulo, Racing (ARG), Sporting Cristal (PER) e Rentistas (URU)
- Grupo F: Nacional (URU), Universidad Católica (CHI), Argentinos Juniors (ARG) e vencedor de Libertad x Atlético Nacional
- Grupo G: Flamengo, LDU (EQU), Vélez (ARG) e Unión la Calera (CHI)
- Grupo H: Cerro Porteño (PAR), Atlético-MG, América de Cali (COL) e Deportivo la Guaira (VEN)
O Fluminense que não disputa a competição desde 2013, foi sorteado no grupo D, com River Plate, Santa Fé e o vencedor de Bolívar x Junior Barranquilla, um dos mais difíceis da primeira fase.
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